LCI und die Zukunft der Mukoviszidose
Die Mukoviszidose ist eine der häufigsten genetischen Erkrankungen in den Vereinigten Staaten. Auch wenn sie gemeinhin als Lungenkrankheit gesehen wird, ist die Mukoviszidose eine genetisch bedingte Krankheit, die viele Organe betrifft. Im Kern wird Mukoviszidose durch ein defektes Transportprotein in den Zellmembranen verursacht, das als Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) bekannt ist und den Transport von Wasser und Salzionen über die Zellmembran ermöglicht. Wenn das CFTR-Protein nicht richtig funktioniert, führt der fehlende Wassertransport zu ungewöhnlich dickem Mucus im Körper. Und genau dafür ist die Mukoviszidose berühmt-berüchtigt, viele Betroffene haben Probleme mit dem Magen-Darm-Trakt, der Bauchspeicheldrüse und der Lunge. Und auch wenn es noch weitere Folgen für Menschen mit Mukoviszidose geben kann, liegt der Schwerpunkt dieses Blogbeitrags auf den pulmonalen Auswirkungen.
Mukoviszidose wird traditionell mithilfe des FEV1-Wertes überwacht #
Da sich Lungenerkrankungen wirklich stark auf die Lebensqualität der Patienten auswirken, werden in der Regel Lungenfunktionstests eingesetzt, um die Mukoviszidose-Lungenerkrankung und den Erfolg (oder Misserfolg) der Behandlungsmassnahmen zu beurteilen. In der Vergangenheit war das durch Spirometrie gemessene forcierte Exspirationsvolumen ineiner Sekunde (FEV1) der Goldstandard, um das Fortschreiten der Mukoviszidose-Lungenerkrankung zu beurteilen, und gleichzeitig auch der primäre Endpunkt für klinische Interventionsstudien.1 FEV1 kann ein aussagekräftiges Kriterium sein, aber wie bei allen Messwerten gibt es auch hier Grenzen: Der FEV1-Wert spiegelt hauptsächlich das Geschehen in den grossen Atemwegen wider. Das ist zwar wichtig, aber nicht das ganze Bild. Um ein ganzheitliches Verständnis davon zu erlangen, wie Mukoviszidose die Lunge eines Betroffenen schädigt, ist es wichtig, über alternative und ergänzende Verfahren zu verfügen. Zudem ist das FEV1-Verfahren nicht sehr empfindlich. Wenn der FEV1-Wert zu sinken beginnt, treten bereits klinische Symptome auf. Mit anderen Worten: Die Patienten wissen selbst, dass ihr FEV1-Wert gesunken ist, weil sie es spüren. Je nachdem, was genau das Absinken des FEV1 bei einem Betroffenen verursacht hat, kann der Wert manchmal wieder normalisiert werden. Doch im Laufe der Zeit verschlechtert sich bei den meisten Menschen mit Mukoviszidose die Lungenfunktion so stark, dass sie immer wieder orale und intravenöse Antibiotika einnehmen müssen, bis sie schliesslich entweder eine beidseitige Lungentransplantation benötigen oder sterben.
Blick in die Zukunft #
Zum Glück stehen die Chancen bei einer Mukoviszidose heute viel besser als noch vor zehn Jahren. Neuere CFTR-Modulator-Therapien, zu denen auch das Medikament Trikafta gehört, haben die Lebensqualität und Prognose für viele Betroffene mit Mukoviszidose erheblich verbessert. Für die meisten Betroffenen, die Trikafta einnehmen, hat dies zu einer beispiellosen Stabilität geführt. Doch die Neuartigkeit und der Erfolg von Medikamenten wie Trikafta (mehrere Modulatoren wurden von der U.S. Food and Drug Administration für die Behandlung von Patienten mit verschiedenen Mukoviszidose-verursachenden Mutationen zugelassen) haben unerwartete Folgen gehabt. Da bisher FEV1 als primäre Messgrösse für die Überwachung von Lungenerkrankungen verwendet wurde und die Patienten nun eine unerwartete Stabilität ihres FEV1-Wertes aufweisen, müssen dringend alternative, empfindlichere Methoden gefunden werden, um Patienten zu beobachten und die Wirksamkeit von Interventionen zu kontrollieren. Die Lungenbelüftung (LCI), die während des Mehratemzug-Gasauswaschtests (MBW) gemessen wird,2 könnte eine mögliche Lösung für dieses Problem sein.
Das Potenzial der Lungenbelüftung #
Die Verwendung von MBW-Tests zur Messung des LCI für die Früherkennung von Lungenerkrankungen bei Mukoviszidose und anderen obstruktiven Lungenerkrankungen wurde in der Literatur ausführlich dokumentiert.3 Aber was sind MBW-Tests? Was ist LCI? Warum ist dies ein vielversprechender komplementärer Ansatz zu Spirometrie und FEV1 bei Mukoviszidose?
Eine Herausforderung bei der Spirometrie ist, dass sie eine forcierte Ausatmung erfordert. Bei den MBW-Tests dagegen atmet der Patient ruhig weiter. Das entlastet Betroffene, die möglicherweise beim forcierten Ausatmen Schwierigkeiten haben. Der LCI-Wert ist – wie der FEV1-Wert bei der Spirometrie – nur eine der Messgrössen, die bei MBW-Tests erfasst werden.
In der klinischen Praxis ist der Stickstoffauswaschtest (N2-MBW) die gängigste Form. Während des N2-MBW-Tests wird der Patient von Raumluftatmung auf die Inhalation von 100 % Sauerstoff umgestellt. Während dieser Phase wird N2 Atemzug für Atemzug ausgewaschen, d.h., die Stickstoffkonzentration in der ausgeatmeten Luft nimmt mit jedem Atemzug ab. Der LCI-Wert beschreibt demzufolge «die Anzahl der Umwälzungen des Lungenvolumens, die nötig sind, um die Tracergaskonzentration N2 auf 1/40 des Ausgangswertes zu reduzieren». Dadurch lässt sich die Inhomogenität der Ventilation bei Patienten beurteilen.2 Einem Fachartikel zufolge, der die Verwendung des LCI bei italienischen Betroffenen mit Mukoviszidose beschreibt, liegt das Potenzial des LCI in seiner Fähigkeit, «eine indirekte Inspektion der kleinen Atemwege zu ermöglichen – also genau dort, wo aus pathophysiologischer Sicht die Krankheit ihren Anfang nimmt.»4
Anzumerken ist, dass es einige Anzeichen dafür gibt, dass der LCI bei Patienten mit fortgeschrittener Lungenerkrankung eine grössere Variabilität aufweist.5Genauso wie FEV1 hat auch der LCI seine Grenzen, was unterstreicht, dass normalisierte Werte etabliert werden müssen und eine Wiederholbarkeit der vorgeschlagenen Messungen wichtig ist.[^0] Zudem sollten bei der Bewertung des Fortschreitens einer Lungenerkrankung zusätzliche Messverfahren verwendet werden. Aber damit die vorgeschlagenen Massnahmen wirksam sind, müssen sie auch zugänglich sein. Ein Gerät wie das EasyOne Pro LAB ist tragbar und kann nicht nur Spirometrie, sondern auch Mehratemzug-Gasauswaschtests durchführen. Es bietet damit eine umfassende Methode zur Quantifizierung von Erkrankungen der grossen und kleinen Atemwege.6
Es ist erfreulich, dass es Menschen mit Mukoviszidose heute besser geht als je zuvor. Doch mit dem verbesserten Gesundheitszustand steigt auch die Notwendigkeit, das komplette Ausmass der Lungenerkrankung eines Patienten noch besser zu erfassen, um eine weitere Verschlechterung zu verhindern und Patienten mit Mukoviszidose ein langes, gesundes und stabiles Leben zu ermöglichen. Es gibt noch viel zu lernen über den LCI und seine Fähigkeit, eine frühe Lungenerkrankung bei Mukoviszidose zu erfassen. Trotzdem: Da der Gesundheitszustand von Durchschnittspatienten mit Mukoviszidose heute stabiler ist als in der Vergangenheit und der LCI eine vielversprechende, empfindlichere Messmethode darstellt, sollte ihm in den kommenden Jahren in Klinik und Forschung Priorität eingeräumt werden.
Szczesniak R, Heltshe SL, Stanojevic S, Mayer-Hamblett N. Use of FEV1 in cystic fibrosis epidemiologic studies and clinical trials: A statistical perspective for the clinical researcher. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2017;16(3):318-326. doi:10.1016/j.jcf.2017.01.002 ↩︎
Stanojevic S, Bowerman C, Robinson P. Multiple breath washout: measuring early manifestations of lung pathology. Breathe. 2021;17(3). doi:10.1183/20734735.0016-2021 ↩︎ ↩︎
Stanojevic S, Bowerman C, Robinson P. Multiple breath washout: measuring early manifestations of lung pathology. Breathe. 2021;17(3). doi:10.1183/20734735.0016-2021
- Lombardi E, Gambazza S, Pradal U, Braggion C. Lung clearance index in subjects with cystic fibrosis in Italy. Ital J Pediatr. 2019;45(1):56. doi:10.1186/s13052-019-0647-5
- Foong R, Ramsey K, Harper A, et al. Ability of the lung clearance index to monitor progression of early lung disease in children with cystic fibrosis. Eur Respir J. 2016;48(suppl 60). doi:10.1183/13993003.congress-2016.PA4870
- Gambazza S, Ambrogi F, Carta F, et al. Lung clearance index to characterize clinical phenotypes of children and adolescents with cystic fibrosis. BMC Pulm Med. 2022;22(1):122. doi:10.1186/s12890-022-01903-5
- Graeber SY, Boutin S, Wielpütz MO, et al. Effects of Lumacaftor–Ivacaftor on Lung Clearance Index, Magnetic Resonance Imaging, and Airway Microbiome in Phe508del Homozygous Patients with Cystic Fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2021;18(6):971-980. doi:10.1513/AnnalsATS.202008-1054OC
- Fuchs SI, Eder J, Ellemunter H, Gappa M. Lung clearance index: normal values, repeatability, and reproducibility in healthy children and adolescents. Pediatr Pulmonol. 2009;44(12):1180-1185. doi:10.1002/ppul.21093
- Fuchs SI, Ellemunter H, Eder J, et al. Feasibility and variability of measuring the Lung Clearance Index in a multi-center setting. Pediatr Pulmonol. 2012;47(7):649-657. doi:10.1002/ppul.21610
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Fuchs SI, Eder J, Ellemunter H, Gappa M. Lung clearance index: normal values, repeatability, and reproducibility in healthy children and adolescents. Pediatr Pulmonol. 2009;44(12):1180-1185. doi:10.1002/ppul.21093 ↩︎
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Geschrieben von
Tré LaRosa
Tré LaRosa ist Berater, Wissenschaftler und Autor im Raum Washington, DC, mit umfassender Erfahrung in der Forschung (Grundlagenforschung, translationale und klinische Forschung) und im Bereich der Patient Reported Outcomes (Therapieerfolge). Seine zahlreichen Veröffentlichungen befassen sich mit den Neurowissenschaften, der Pulmologie und den Atemwegserkrankungen, einschliesslich der Patientenperspektive. Er bildet sich ständig weiter, liest und schreibt viel, verbringt gerne Zeit in der Natur und erzählt allen von seinem kleinen Golden Retriever Duncan.