Los biomarcadores podrían permitir el uso de la medicina de precisión en la EPOC
Uso de biomarcadores en la EPOC #
«Existe un interés cada vez mayor en el uso de biomarcadores en la EPOC. […] En general, estos datos han demostrado ser difíciles de interpretar, en gran parte como resultado de asociaciones débiles y la falta de reproducibilidad entre grandes cohortes de pacientes». Esta afirmación es un extracto del informe de 2023 Estrategia Global para el Diagnóstico, Manejo y Prevención de la EPOC publicado por la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD).
¿Qué es un biomarcador? ¿Qué importancia tienen los biomarcadores en el tratamiento y gestión de enfermedades como la EPOC? ¿Por qué existe un mayor interés en los biomarcadores a pesar de las dificultades que entrañan? ¿Por qué resulta difícil interpretar los datos?
En la última versión de la guía GOLD se propone una nueva definición de la EPOC con el objetivo de abarcar la heterogeneidad de esta enfermedad y describir mejor las diferentes formas en que los pacientes pueden desarrollarla, así como los mecanismos biológicos que dan lugar a distintos fenotipos. Se espera que los biomarcadores ayuden a alcanzar este fin y resulte más sencillo identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de un tratamiento farmacológico, quienes presentarán una degradación más rápida o quienes tienen más probabilidades de padecer reagudizaciones, entre otros criterios.
El concepto de biomarcador es relativamente sencillo. Se trata de características objetivas que miden los procesos biológicos, como la presión sanguínea o el pulso. Pueden ser marcadores complejos, como un análisis de sangre completo, o más sencillos, que pueden obtenerse sin necesidad de salir de casa. Pero no todos los biomarcadores son útiles en el contexto de una enfermedad especifica, ni tampoco resulta sencillo trasladar los resultados de estos biomarcadores para que tengan pertinencia clínica. Esta es la principal dificultad que plantean.
Criterios de valoración: los filtros de los ensayos clínicos #
Antes de profundizar en la complejidad de los biomarcadores en la EPOC, hablemos sobre los criterios de valoración clínicos. Los criterios de valoración clínicos son una especie de «filtro» para los ensayos clínicos. Durante el diseño de los ensayos clínicos se eligen una serie de criterios de valoración para evaluar la seguridad y eficacia del estudio. Es necesario demostrar que estos criterios de valoración evalúan correctamente lo que pretenden medir antes de incluirlos en un ensayo clínico. Este proceso se conoce como la etapa de validación. La validación de los criterios de valoración es esencial para garantizar que los medicamentos se han identificado correctamente como el motivo del beneficio clínico observado en los ensayos clínicos.
Hay distintas clases de criterios de valoración: primarios, secundarios y exploratorios. Los criterios de valoración primarios, tal como su nombre indica, son los más importantes para determinar la eficacia del procedimiento que se está estudiando.1 El tiempo hasta la primera exacerbación2 y el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)3 suelen ser los criterios de valoración principales en los ensayos clínicos sobre la EPOC.
Los criterios de valoración secundarios, aunque son importantes, no definen el éxito del ensayo clínico, su papel es más bien de apoyo, ya que se han elegido para demostrar otros beneficios clínicos del estudio.1 Nuestro organismo es muy complejo, y también lo son las enfermedades y los medicamentos. Es frecuente que los efectos terapéuticos sean importantes, y además de la intención principal, puede haber otros efectos beneficiosos, lo cual refuerza la información que se obtiene a partir de los criterios de valoración secundarios.
El objetivo de los criterios de valoración exploratorios es, como su propio nombre indica, explorar nuevas hipótesis.
Los criterios de valoración pueden ser una evaluación de los resultados clínicos (COA) o criterios de valoración indirectos. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos exige que las evaluaciones de resultados clínicos «describan o reflejen de manera directa cómo se siente un paciente, sus funciones o su supervivencia». Por otro lado, los criterios de valoración indirectos miden de manera indirecta cómo se siente un paciente, su estado funcional o su supervivencia. Por ejemplo, el FEV1que ya mencionamos que es un criterio de valoración primario habitual en los ensayos clínicos sobre la EPOC) es un criterio de valoración indirecto validado. Para la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, los COA son los «criterios de valoración más fiables de un ensayo clínico», pero, aun así, es habitual que los criterios de valoración principales sean criterios de valoración intermedios: 45 % de los fármacos aprobados entre 2010 y 2012 se basaban en criterios de valoración intermedios como criterios de valoración primarios.
Los biomarcadores podrían permitir el uso de la medicina de precisión, pero no es sencillo #
Aunque los biomarcadores son mediciones objetivas de los procesos biológicos, no miden técnicamente cómo se siente un paciente, sus funciones o su supervivencia.4 Cuando se considera que un biomarcador es predictivo para un resultado clínico específico, se establece como criterio de valoración intermedio. Existen varias categorías de biomarcadores:4
- biomarcadores de riesgo/susceptibilidad
- biomarcadores de diagnóstico
- biomarcadores de seguimiento
- biomarcadores de pronóstico
- biomarcadores predictivos
- biomarcadores de respuesta
- biomarcadores de seguridad
La gran variedad de categorías existente es uno de los motivos por los cuales los biomarcadores despiertan tanto interés para la EPOC. Muchos investigadores y profesionales sanitarios esperan poder utilizar los biomarcadores en la medicina de precisión.5 Por ejemplo, podría utilizarse un biomarcador de susceptibilidad desde el principio (incluso antes de mostrar síntomas o una enfermedad preexistente) para entender qué pacientes tienen más posibilidades de desarrollar EPOC (por qué algunas personas expuestas a partículas nocivas desarrollan esta enfermedad y otras no). Los biomarcadores de diagnóstico y seguimiento podrían utilizarse como complemento a la prueba de FEV1 en el diagnóstico y durante el tratamiento. Podría usarse un biomarcador de pronóstico para predecir qué pacientes tienen más probabilidades de padecer exacerbaciones o reagudizaciones. En los sectores de fabricación de fármacos y de investigación clínica podrían utilizarse los biomarcadores predictivos, de respuesta y de seguridad para mejorar el diseño de los ensayos clínicos y definir mejor la selección de los pacientes, de modo que solo participen las personas con más probabilidades de tener una respuesta adecuada a la medicación, lo cual debería suponer también una disminución de la tasa de exclusión, así como de los gastos derivados de la investigación clínica.
Por supuesto, si esto fuese tan sencillo, habría multitud de biomarcadores validados. Actualmente, el recuento de eosinófilos en sangre es el biomarcador que ha demostrado ser útil para determinar la respuesta al tratamiento con corticoides inhalados.5 Existen otros biomarcadores muy prometedores, pero todavía no se ha validado su uso.
El futuro de los biomarcadores en la EPOC #
El principal problema de la EPOC, como ya se indicaba en el primer párrafo del artículo (un extracto de la Guía GOLD 2023), es que, por lo general, se ha estudiado en poblaciones amplias de pacientes con EPOC, sin determinar la causa u origen de la enfermedad o los mecanismos de la enfermedad en comparación con controles de la misma edad. Un enfoque alternativo es el uso de un concepto conocido como endotipos, una forma de establecer subgrupos de las poblaciones de pacientes según los mecanismos de la enfermedad. Stockley et al. en su análisis sobre los biomarcadores en la EPOC publicado en la revista American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, explica lo siguiente:
«Los próximos estudios sobre los biomarcadores deben alejarse del enfoque simplista en el que se comparan pacientes con EPOC con pacientes sanos y deberían centrarse en cuestiones más específicas sobre fenotipos/subgrupos de pacientes. Los conceptos de endotipos de la enfermedad y actividad de la enfermedad son también cruciales en estos nuevos enfoques. La posibilidad de utilizar los recuentos de eosinófilos en sangre (un biomarcador de un endotipo) en pacientes con mayor riesgo de presentar exacerbaciones (un fenotipo clínico) para predecir la respuesta a [corticoides inalados] integra algunos de estos conceptos y brinda una oportunidad para utilizar este biomarcador y llevar a la práctica la medicina de precisión en pacientes con EPOC».
Probablemente, los biomarcadores no sustituirán a otros criterios de valoración ya existentes, como el FEV1, el tiempo hasta la primera exacerbación o las tasas de exacerbaciones. Pero sí que podrán utilizarse, junto con los endotipos, como un complemento a estos criterios de valoración clásicos, y permitirán a los profesionales y los pacientes beneficiarse de la medicina de precisión y una mejor investigación clínica.
McLeod C, Norman R, Litton E, Saville BR, Webb S, Snelling TL. Choosing primary endpoints for clinical trials of health care interventions. Contemp Clin Trials Commun. 2019;16:100486. doi:10.1016/j.conctc.2019.100486 ↩︎ ↩︎
Beeh KM, Hederer B, Glaab T, et al. Study design considerations in a large COPD trial comparing effects of tiotropium with salmeterol on exacerbations. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:119-125. ↩︎
Zhudenkov K, Palmér R, Jauhiainen A, et al. Longitudinal FEV1 and Exacerbation Risk in COPD: Quantifying the Association Using Joint Modelling. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:101-111. doi:10.2147/COPD.S284720 ↩︎
Group FNBW. BEST (Biomarkers, EndpointS, and Other Tools) Resource. Food and Drug Administration (US); 2016. Accessed March 16, 2023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK326791/ ↩︎ ↩︎
Stockley RA, Halpin DMG, Celli BR, Singh D. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Biomarkers and Their Interpretation. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(10):1195-1204. doi:10.1164/rccm.201810-1860SO ↩︎ ↩︎
Escrito por
Tré LaRosa
Tré LaRosa es consultor, científico y escritor en la zona de Washington D. C. y cuenta con una amplia experiencia en investigación (básica, traslacional y clínica) y en los resultados notificados por los pacientes. Ha escrito numerosos artículos sobre neurociencia, neumología y enfermedades respiratorias, también desde el punto de vista de los pacientes. Le apasiona seguir aprendiendo, leer, escribir y pasar tiempo al aire libre y, siempre que puede, aprovecha la oportunidad para hablar sobre su Golden Retrevier, Duncan.